张吧策路 Nature发文！复旦团队绘制全球首个胚胎器官时空全景

当精卵相遇，生命的种子便悄然萌发。受精后第4周到第8周是人类胚胎器官形成的黄金关键期，但这段过程始终藏在母体深处，如同一个看不见、摸不透的生命黑箱。

为什么生命早期发育异常会导致出生缺陷？人类胚胎发育时序细胞谱系和器官基因调控网络如何？这一问题，如今迎来解答。

北京时间5月27日，复旦大学附属妇产科医院与浙江大学、华大生命科学研究院等合作单位于《自然》（Nature）发表最新论文。

研究团队通过整合高分辨空间转录组技术Stereo-seq与单核RNA测序(snRNA-seq)，首次系统绘制覆盖原肠运动后、器官形成关键期的人类全胚胎时空转录组图谱。这是全球首个人类胚胎早期器官发生阶段时空转录全景图，标志着人类对早期器官发生的认知，从零散的切片观察，迈入整体、动态、分子化的全景解析新阶段。

打破认知盲区！

照亮生命发育最关键的“黑箱期”

长期以来，受精后第4-8周（对应卡内基分期CS12-CS23）的人类胚胎发育阶段，是学界公认的“认知盲区”。“人类胚胎发育复杂、周期漫长。借助胚胎体外培养技术，我们可以清晰观测胚前期；依托超声设备，也能够有效探查胎儿期。唯独二者之间的胚期，始终是难以洞悉的生命‘暗箱’。”中国科学院院士黄荷凤介绍，这个阶段的胚胎，既难以在体外稳定培养，也无法通过影像学手段获取类似胎儿发育的精准数据，却是器官分化、细胞命运决定的核心时期——先天性心脏病、神经发育障碍、出生缺陷等问题，大多在此时埋下伏笔。尽管近年来测序技术不断进步，针对该阶段胚胎转录特征的系统性、连续性时空解析数据仍极为稀缺。

此次研究中，团队攻克样本获取、技术整合等多重难关，分析13枚人类胚胎、77张矢状切面，融合高分辨空间转录组技术（Stereo-seq）与单核RNA测序技术，有效规避了胚胎组织解离过程中可能引入的转录偏差，实现了对全胚胎及多种细胞类型的高覆盖度解析。在数据分析层面，团队建立了一套标准化分析流程(SAW)，涵盖图像配准、空间条形码解码及基因表达矩阵生成等关键环节。该方法在同一胚胎框架下，同时获取空间位置信息与细胞状态动态，系统回答了“哪些细胞在何时何地、受何基因驱动”的核心科学问题。

研究精准标注50个器官/解剖区域、198个分子定义的亚结构，首次将心脏、脑、肝、肺、肾、骨骼、脊髓、肌肉等组织器官的发育轨迹，纳入统一时空坐标体系，实现发育过程可视化。研究分辨率达到500纳米，突破传统技术瓶颈，可精确定位单细胞的基因表达特征与空间分布，为解析人类器官形成机制、探寻先天性疾病病因，搭建起全景式分子图谱。团队还构建出全球首张胚胎动态时空转录图谱，推动胚胎发育研究从零散切片观测，迈入整体动态解析的全新阶段。

重磅发现，助力破解疾病密码

这张“生命导航图”不仅还原了胚胎发育全过程，更带来许多新发现，为疾病防治提供全新靶点。研究发现心脏“起搏器”新基因，心脏是胚胎中最早发育并发挥功能的器官，而窦房结是心脏的“天然起搏器”，掌控心跳节律。团队首次精准解析人类胚胎窦房结发育，发现此前功能未知的RORA和KIAA1324L等关键基因在窦房结发育中发挥关键调控作用，并通过斑马鱼及小鼠在体功能实验证实，这些分子在起搏细胞分化与心率维持中发挥必要作用，为先天性心律失常等疾病的分子机制提供了全新线索。

大脑发育是生命早期最复杂的过程，研究首次系统描绘了胚期人脑的精细分子分区，并更新了抑制性与兴奋性神经元的分化时序：抑制性神经元标志物在CS12–13阶段即已出现，而兴奋性神经元标志物在CS19阶段已被检测到，早于传统认知。以HMGA2基因为核心的神经前体细胞分化调控网络与智力障碍相关基因显著关联，为理解神经发育疾病的分子基础提供了新视角。

孕期病毒感染是导致出生缺陷、不良妊娠结局的重要原因，但病毒何时入侵、靶向哪些器官，始终缺乏分子依据。研究首次针对病原体的入侵受体在全胚胎的时空分布进行了系统分析，阐明了胚胎早期感染易感性的分子基础，如巨细胞病毒、寨卡病毒、乙肝病毒及SARS-CoV-2等，发现其呈现高度器官特异性和阶段特异性，为孕期感染的“窗口期效应”提供了分子层面的解释，展示了该成果在临床转化中的重要潜力。

值得关注的是，研究发现多个疾病相关基因在人类与小鼠胚胎中存在表达时程差异，提示模式动物在模拟某些人类发育疾病时可能存在一定局限性。研究首次在器官水平系统描绘了人类胚胎发育期间的等位基因不平衡表达图谱，在验证已知印记基因分布的同时，识别出一批呈非双等位表达模式的候选基因，为探究发育疾病的印记异常提供了直接的时空参照。

这项研究填补了人类胚胎早期器官发生阶段的知识空白，如同一张高精度导航图，为理解早期胚胎器官发生、先天性疾病起源、优化早孕期监测等提供了关键分子坐标。诚如审稿人所言，这是一份“全球科学家与临床医生翘首以盼的杰作”。生命的“黑箱”正被逐层照亮，人类对自身发育的认知，也由此迈出了从结构到分子、从碎片到整体的关键一步。